奥来恩药政前沿 | 以“应用场景”为核心构建整合型非临床策略

奥来恩药政前沿 / 第122期

奥来恩编者按

NAMs这一术语及其概念最初起源于化学品危害评估领域。2016年，欧洲化学品管理局（ECHA）将NAMs宽泛定义为包括计算机模拟、化学方法（In Chemico）、体外方法以及新型体内方法，并非仅指非动物方法。化学品危害评估主要受两方面因素推动：一是大量物质需要进行危害表征，而动物试验的通量难以满足这一需求；二是长期以来在伦理和法律层面对减少和替代动物试验的承诺。

药物开发的侧重点则有所不同。药物通常在具有药理活性的剂量下使用，比典型的化学品暴露水平高出数个数量级；同时，由于所患疾病本身带来的风险更大，患者也会接受一定程度的药物安全性风险。

化学品监管强调针对大量物质的保护性暴露水平，而药物开发则要求对数量相对有限的候选化合物开展深入的药理学和毒理学表征。因此，药物开发面临的主要制约因素是转化性，而不是通量。与此同时，减少并最终替代动物使用的伦理目标同样适用于药物开发领域，并且这一目标具有独立于转化性能之外的重要意义。

尽管两个领域的出发点不同，但最终方向趋于一致，实际解决方案也具有共通性：首先明确科学问题，然后选择能够回答该问题的平台或平台组合，并针对这一用途进行相关终点的验证。跨领域借鉴研究工具是有益的，但不应该直接照搬另一个领域的问题定义。将化学品评价领域由通量需求驱动的动物替代逻辑，与药物开发所面临的转化问题混为一谈，可能削弱整合型非临床研究策略的科学基础。

大多数进入临床试验阶段的候选药物最终无法上市，其中一个主要原因是非临床研究和早期临床试验所获得的证据，未能准确预测药物在患者中的有效性与安全性，这种表述仅反映了那些“可见的失败”。

非临床研究同样能够阻止本身无活性或具有毒性的分子进入临床开发阶段，而这种筛选作用不会体现在临床开发淘汰率统计中，由此产生的生存者偏倚（Survivorship Bias）可能低估非临床研究的实际贡献。此外，项目终止也并非全部由转化失败导致。即使在项目达到有效性终点后，也可能由于竞争加剧、可开发靶点逐渐减少以及标准治疗不断进步等原因而终止。

影响转化的多个因素属于操作层面的问题，因此可以通过改进加以解决。其中，暴露情境（Exposure Context）尤其值得关注，因为与物种差异或疾病阶段不同，暴露情境在很大程度上属于研究者能够控制的操作变量。

如果在固定浓度下开展试验，却没有考虑具有临床相关性的游离药物暴露水平，就可能系统性地误判危害和风险。如果某一化合物的评价浓度远高于临床游离药物最大浓度（Free Cmax），研究可能显示其作用于某个与安全性相关的靶点，但在患者体内，该药物实际上可能永远无法达到足以产生显著靶点占据的暴露水平；相反，如果某种活性出现在临床可达到的浓度以下，也可能被错误地忽视。

因此，在非临床研究设计和结果解读中纳入药代动力学（Pharmacokinetic，PK），是提高转化保真度（Translational Fidelity）的重要前提；模型本身具有的生物学复杂性，并不能弥补研究浓度缺乏临床相关性的问题。同时，不同体外和体内系统的终点敏感性可能存在差异，因此也不能仅依据游离药物浓度完成体外至体内外推。

此外，能够最大化预测价值的一些关键研究设计要素，目前并未得到一致应用。例如，在非临床心血管研究中，预先进行样本量计算、随机化、盲法，以及将性别作为生物学变量加以考虑的情况并不常见。有限且依赖观察者判断的终点，也可能遗漏纵向、时间依赖性及具有临床意义的功能变化。可重复性问题同样不应被简单归因于某一种模型。它既可能出现在动物研究中，也可能出现在体外研究、流行病学研究乃至临床终点评估中。自动化能够提高标准化程度，但无法替代对终点客观性、测量性能和决策相关性的验证。更重要的是，对于大多数人类疾病和许多药物诱导的毒性，其潜在因果机制仍未得到充分阐明。在这一知识缺口补足之前，无论动物平台还是非动物平台，都无法完全预测临床结局。

未来的方向并不是在动物模型和NAMs之间二选一，而是针对每一个科学问题和开发决策，确定预测能力和决策相关性最高的模型或模型组合。这也是“应用场景”框架的核心。

应用场景的方法需要回答三个问题：研究需要支持什么决策？哪些生物学机制与该决策相关？哪一种平台或平台组合能够以所需的保真度反映这些机制？这一原则既适用于体外方法，也适用于体内方法。

应用场景还需要进一步具体化。以首次人体试验（First-in-Human，FIH）起始剂量的确定为例，安全起始剂量通常并不是由孤立的未观察到不良反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）数值单独决定，而是综合考量靶器官变化、功能或生存影响、相关暴露水平、效应发生所需时间，以及器官重量、组织病理学、血液学和临床生化等多项指标后作出的判断。高层级的开发决策，实际上取决于对一系列具体生物学问题的回答。

因此，模型是否具有生物学相关性，也不应简单由其类别决定，而应取决于其是否适合具体的研究目的及其生物学范围。例如，对于某种特定的肝毒性机制，类器官可能比小鼠具有更高的生物学相关性；但对于生物制品引起的全身免疫反应，或者涉及全身代谢和多器官相互作用的药物性肝损伤，小鼠则可能比任何体外系统更具有生物学相关性。

因此，不存在一种模型具有普遍意义上的优越性。模型的价值应根据其能否在特定的开发阶段解决具体的不确定性来判断，而不是根据其能否复制整个机体来判断。

该文章进一步指出，应用场景不仅应决定平台的选择，还应决定终点和验证标准。一个模型不会仅因其属于动物模型或人源模型，就自然具有转化价值。只有当其输出结果具有客观性与生物学依据，且经过验证和资格确认（若适用），并可用于拟支持的具体决策时，该模型才真正具有应用价值。这一标准同样应适用于传统动物模型。许多历史上已经被接受的动物研究终点，并未经历目前NAMs所要求的正式验证过程。因此，对所有平台统一采用“适合预期用途（Fit-for-Purpose）”的评价标准，可以进一步加强整个非临床资料的证据基础。

这一框架与近期监管方向保持一致。

2022年《FDA现代化法案2.0》（FDA Modernization Act 2.0）扩大了“非临床试验（Nonclinical Test）”的定义，进一步强化了FDA接受具有充分科学依据的非动物数据的监管灵活性。

2026年3月，FDA发布NAMs用于药物开发的指南草案，并提出四项验证原则：应用场景、人类生物学相关性、技术表征以及适合预期用途的评价，并将针对拟定应用场景的科学可靠性作为核心评价标准。这意味着监管评价的核心不是方法是否属于NAMs，而是该方法能否为预定决策提供可靠、可解释且充分表征的证据。（详见奥来恩药政前沿第110期：FDA发布动物试验替代方法指南草案，推进NAMs应用）

与此同时，NIH建议基于科学价值而非历史惯例整合不同研究方法；EMA也已经建立相关资格认定途径，并要求在启动评价之前明确应用场景。（详见奥来恩药政前沿第111期：EMA提出减少药物动物试验的新方法）

实施这一范式需要采用整合型策略，而非简单的平台替代。非临床安全性评价具有整体性，涉及药物分布、PK以及多器官相互作用，而目前体外系统尚无法完全重现这些过程。另一方面，当相关物种存在明确局限且应用场景得到充分界定时，具有科学依据的NAMs数据也已获得监管机构的认可。

同样，3R原则与生物学相关性并不矛盾。针对每一个科学问题选择最具生物学相关性的模型，本身就能够减少不必要的动物使用，并优化仍有必要开展的动物研究。

对于药物开发而言，我们认为，更合适的方向是建立一种以患者为中心的整合型转化模型研究范式，并由应用场景决定模型、终点和验证方法的选择。

对于全球药物开发而言，监管协调同样至关重要。目前正在推进的ICH S7A修订，也体现了应用场景和证据权重原则正在国际协调框架中逐步落地。如果不同地区的监管要求缺乏协调一致，申请人可能不得不针对各区域分别准备非临床资料，反而无法实现采用NAMs原本预期的效率提升。

结合奥来恩团队在全球药物开发和监管沟通方面的实践，以及Deepa Bhavsar在监管沟通和法规全生命周期管理方面的相关研究，我们进一步认为对于拟采用NAMs的开发项目，早期监管沟通的价值不应仅以是否缩短开发周期来衡量。更重要的是，通过准备充分的监管沟通明确应用场景和证据要求，及早识别可能影响后续开发的关键证据缺口，并降低不同监管机构对拟议非临床策略产生重大分歧的风险与后续监管决策的不确定性。

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