第115期 / 本文由奥来恩团队原创
奥来恩编者按
6月2日，美国FDA发布了一份指南草案，指导申请人在开发特定基因治疗（Gene Therapy，GT）产品时，可考虑哪些科学有效的先验知识（Prior Knowledge），并就如何利用此类知识提高审评效率、加快多个项目的开发进程提出了具体建议。
FDA早在5月5日发布《细胞与基因治疗产品CMC开发灵活性》最终指南时，就已将“在CMC研发中利用先验知识”列为细胞与基因治疗产品（Cell and Gene Therapy，CGT）可采用的灵活性策略之一（详见奥来恩药政前沿113期：FDA发布细胞与基因治疗产品CMC开发灵活性最终指南）。本次发布的指南，正是对这一监管思路的进一步展开。FDA系统阐述了在开发采用人体体细胞体外（ex vivo）和体内（in vivo）基因组编辑（Genome Editing，GE）技术的GT产品时，如何利用化学、生产与质量控制（Chemistry, Manufacturing, and Controls，CMC）、非临床和临床领域的先验知识。
先验知识的定义
指南将“先验知识（Prior Knowledge）”定义为“公开知识（Public Knowledge）”和“平台知识（Platform Knowledge）”的总称。
公开知识定义为被行业专家普遍接受的医学或科学信息，例如经过严格同行审评的公开文献、官方指导原则、药典标准及行业共识等。
平台知识则是指来源于相似产品的研发和生产工艺开发所积累的知识，包括但不限于生产工艺、作用机制、递送方法或上述任何技术的组合。因此，平台知识包括企业内部多个产品共用同一生产平台所积累的数据、第三方通过主文件（Master File）提交的平台数据、公开发表的平台研究成果，以及行业联盟或数据共享项目形成的共识数据等。
先验知识在CMC开发中的应用
FDA指出，在产品生命周期内，多种CMC知识均可考虑作为先验知识加以利用（Leverage），包括分析方法、放行标准、稳定性数据、可比性数据以及工艺表征与工艺验证数据。
1. 分析方法（Analytical Methods）
采用ICH Q2(R2)中定义的平台分析方法（Platform Analytical Procedures），有助于减少方法确认（Qualification）和验证（Validation）的工作量。对于相似的单一组分或产品，平台分析方法的确认和验证数据可以在不同项目之间共享和引用。如果产品有差异，而且这些差异可能影响分析方法性能，则需要通过对产品进行针对性验证（Verification）来证明平台方法的适用性。例如，对于仅gRNA（guide RNA，向导RNA）序列存在差异的产品，申请人可通过针对性验证（Verification）来证明不同序列不会影响方法的准确度和精密度，而无需重新开展完整的方法验证。
2. 批放行标准（Lot Release Specifications）
在产品结构和生产工艺具有相似性的情况下，先验知识可用于支持放行标准的建立。例如，对于尺寸、结构、生产工艺及制剂处方相似，仅间隔序列（Spacer Sequence）不同的gRNA产品，可采用相同的检测项目、分析方法及接受标准。但鉴别（Identity）和效价（Potency）是具有产品特异性的质量属性，若要利用先验知识，可能需要开展额外论证或提供相应依据。
3. 稳定性数据（Stability Data）
对于相似组分或产品获得的稳定性数据，可用于支持早期临床研究的开展。例如，编码不同核酸酶（Nuclease）的mRNA（message RNA，信使RNA）产品，其稳定性数据可借鉴编码不同核酸酶的其他mRNA组分或产品的稳定性数据作为参考。但FDA也强调，尽管先验知识可用于支持商业化货架期的设定，但不能替代BLA申报所需的长期实时稳定性研究数据。
4. 可比性数据（Comparability Data）
对于CGT产品开发过程中常见的工艺变更情况，可利用同一平台的其他产品发生类似变更时的可比性数据。例如，某一gRNA试剂变更的研究结果，可用于支持相同平台下其他结构相似gRNA实施同样变更。
5. 工艺表征与工艺验证（Process Characterization and Process Validation）
对于采用相同平台生产工艺的产品，工艺表征数据可用于确定关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPP）、建立工艺参数经验证的可接受范围以及制定整体控制策略来确保微生物安全性和产品效价。平台工艺验证数据可以指导新的平台工艺性能确认PPQ（Process Performance Qualification）的研究设计。例如， PPQ数据支持下，可合理地减少PPQ批次数量。
非临床和临床先验知识的利用原则
指南中同样讨论了非临床和临床先验知识的利用原则。对于非临床研究，FDA认为体外研究（in vitro）、计算机模拟研究（in silico）、新方法学（New Approach Methodologies，NAMs）、采用同类动物产品的体内研究及其他相关产品针对另一适应症的非临床数据，均可在适当情况下作为先验知识加以利用。对于体内基因编辑产品，生物分布（Biodistribution，BD）和部分毒理学数据在产品具有相似递送系统和产品特征时，也可能具备参考价值。
FDA强调指出，由于基因编辑具有明显的序列特异性，不同gRNA之间通常不宜直接共享脱靶效应（Off-target）评估数据。针对不同编辑位点所获得的基因组完整性（Genomic Integrity）研究结果，通常也不适合直接引用。
在临床开发方面，FDA提出既往临床经验可用于支持临床试验设计，包括剂量选择、剂量限制性毒性（Dose Limiting Toxicity，DLT）定义、安全性监测方案设计以及临床药理学评价等内容，同时鼓励申请人在开发早期就相关数据利用策略与FDA开展沟通。真实世界证据和自然病史研究也可作为支持产品开发的重要信息来源。
总体而言，FDA对于在基因治疗产品开发过程中利用先验知识持开放态度，并认为随着产品开发经验和行业认知的不断积累，未来可能有更多类型的知识被用于支持产品研发和监管申报。但无论利用何种形式的先验知识，申请人均应充分论证所引用数据对目标产品的适用性，并在产品开发早期就相关策略与FDA进行沟通，以确保其科学合理性和监管可接受性。
奥来恩将会为您带来FDA及其他监管机构更多药政法规动态，欢迎大家订阅《奥来恩药政前沿》。若您有任何问题欢迎与奥来恩咨询与交流！（邮箱：bd@aleonpharma.com；手机：17312605758）。
