奥来恩药政前沿 | FDA发布《肿瘤临床试验中总生存期的评估方法》指南

自然病程较短的肿瘤疾病（如转移性胰腺癌）的随机对照试验； 

处于晚期治疗线的肿瘤疾病的随机对照试验； 

已有其他疗法可延长OS的疾病的随机对照试验，且需证明该生存优势能保持或提升。 

OS的定义为从随机分配治疗开始到因任何原因死亡的时间。所有随机对照肿瘤临床试验均需设计OS评估，以充分评估研究药物的潜在伤害风险。 

在适当情况下，应在临床试验方案和/或统计分析计划（Statistical Analysis Plan，SAP）中纳入OS的期中分析，以评估研究药物的无效性或危害性。 

临床方案指定的交叉设计（Protocol-Specified Crossover），是指在某一治疗组中出现疾病进展的受试者，被允许接受另一治疗组的治疗干预。此类交叉治疗可能影响OS结果的解释，因为其可能会对治疗效果评估造成混杂。一般应尽量限制其使用；但在缺乏治疗 选择或治疗手段非常有限的弊病情况下，纳入交叉设计的临床方案可能更为合适。 

申请人应在试验方案中慎重考虑非等比例随机化（Unequal Randomization）的适用性，例如（2：1随机化）；因为该设计可能降低对各组间（试验组/对照组）OS差异评估的准确性，并减弱临床试验对安全性结果的充分阐释。 

为最大限度减少OS及其他长期结局评估中的数据缺失，申请人需在临床试验方案中制定详细的数据收集计划，其中应包含所采用的数据收集方式的细节（旨在获取长期安全性与有效性信息）。 

若预期存在非比例风险（Non-Proportional Hazards），需预先明确充分评估OS的额外考量要点，即：研究设计应支持长期数据收集，且样本量与效能（Power）的计算需基于合理假设。 

若试验旨在支持注册申报，SAP应明确规定：在对主要终点（若主要终点非OS）进行主要分析时，将同步开展OS分析以评估潜在治疗风险。 

尽管早期或期中分析时OS数据可能尚未成熟，但现有OS数据对研究药物的获益-风险评估至关重要。申请人应结合现有OS信息及获取额外数据的可行性进行综合评估，为监管决策提供依据。 

若OS结果存在显著不确定性，但中间临床终点（Intermediate Clinical Endpoint）可为疗效提供支持，则加速批准（Accelerated Approval，AA）可能是最合适的批准途径。待后续获得足够可靠且可解读的OS结果可供评估时，再考虑传统批准。 

若研究药物获得上市批准时OS数据尚未成熟，FDA可视具体情况，通过上市后要求（Postmarketing Requirement，PMR）或上市后承诺（Postmarketing Commitment，PMC）要求申请人提供额外的上市后OS数据。