奥来恩药政前沿 | EMA发布使用真实世界数据支持监管决策的指南文件

在欧盟，临床试验（Clinical Trial，CT）的定义需满足以下条件之一：

• 受试者被预先分配至特定的治疗组别，且不属于相关成员国的常规临床实践；

• 研究性医疗产品处方的开具与将受试者纳入临床研究的决定是同步进行的；

• 除常规临床实践外，对受试者实施了诊断或监测程序。

若一项临床研究不满足上述任何条件，则被归类为非干预性研究（Non-Interventional Studies，NIS）。

CT通常采用随机化、盲法和对照环境来评估药物的安全性与有效性，而NIS使用从常规医疗实践（如访谈、问卷调查、血液样本采集和患者随访等）中收集的真实世界数据（Real-World Data，RWD）。此前，NIS的使用受随机化缺失、非对照环境以及非标准化治疗等因素限制，但是随着电子医疗保健数据和登记数据获取能力的提升，使用RWD的NIS可以通过填补知识空白、减少产品安全性和有效性方面的不确定性，对随机对照试验（RCT）的数据起到补充和支持作用。

监管要求：药品上市许可持有人（MAHs）或申请人需在早期阶段与EMA通过科学咨询和方案协助程序等方式，讨论在药物研究中纳入使用RWD的NIS相关性与可行性，并且MAHs或申请人有责任邀请数据库持有者和任何其他利益相关方（例如患者组织）参与讨论。

研究设计：根据EMA相关指南，NIS设计应基于研究问题的科学需求，以确保所获证据的可靠性。因此，研究问题必须清晰明确，并紧密围绕监管目标，以便合理选择数据来源、研究设计、分析方法，并评估研究可行性。MAHs或申请人需论证使用RWD的合理性与可行性，以达成预设研究目标。若研究问题涉及因果推断，应在研究方案中明确说明，并满足相应的方法学要求。

数据保护：申请人需遵循《通用数据保护条例》（GDPR），严格保护个人数据隐私。数据收集、存储、使用等环节都需获得数据主体明确同意，确保数据处理符合合法、正当、透明原则。还需遵守2024年1月11日正式生效的《数据法案》，若涉及联网产品或关联服务生成的个人数据，要同时满足该法案和GDPR等规定。

数据质量：EMA强调，数据质量是评估RWD是否适合监管用途的关键因素。对用于特定试验的RWD，数据库的充分表征和数据质量评估非常有必要，且应该在可行性评估中呈现。试验方案中，应至少评估数据的可靠性和相关性。申请人可以参考HMA（欧洲药品监管机构负责人会议）—EMA数据质量框架评估RWD数据质量，从而实现真实世界证据（Real-World Evidence，RWE）在监管决策中的有效性。

更新内容增加了关于偏倚、混杂和效应修饰（Effector Modification）的新章节，重点说明了在NIS过程中可能出现的影响研究结果准确性和普适性的因素。NIS的非干预性特点意味着可能导致偏倚，这种偏倚源于选择过程，会扭曲变量之间的关联度量，所以需要进行充分预防或控制，降低偏倚和混杂因素对结果因果解释的限制。申请人还需要探讨潜在的效应修饰，从而识别和描述影响研究结果向特定目标人群推广的研究人群特征。在统计分析章节，文件新增了关于模型标准（Model Specification）的内容。统计分析方法所涉及的一系列假设（统计模型的设定、关键变量、删失假设等）和模型诊断情况，都是在制定统计分析计划时需要重点考量的内容。