奥来恩药政前沿 | EMA关于先进疗法医疗产品的非临床研究考量

与其他医疗产品不同，用于支持ATMP不同临床开发阶段需要的大多数非临床数据，通常应在首次人体试验开展之前提供。非临床数据资料应根据产品的具体性质确定，需考虑产品相关风险、预期临床用途以及类似产品的公开信息。在特殊情况下，如果无法提供适当的体外、离体或体内数据，则应提供全面的风险评估，以解决ATMP本身及其临床使用相关的风险，并描述相应的减轻风险的措施。在进行人体试验前申请人应至少提供以下信息：在相关非临床模型中进行概念验证（Proof-of-Concept）的支持性信息，给药途径、步骤和器械使用的支持性信息，安全和有效的生物起始剂量选择的依据以及适当的安全性数据。 

在药理学试验中，如果证明治疗所需的时间很长（例如超过1年），则需要提供短期非临床概念验证数据的期中分析以支持探索性临床研究。常规的安全药理学试验通常不是强制性的，但如果ATMP产品预计会对主要生理功能（即心血管、中枢神经或呼吸系统）产生潜在影响，则需要在进行人体试验前提供适当的安全药理学数据。 

药代动力学研究中，应提供ATMP的生物分布数据，包括存续、清除率、作用持续时间和靶器官的信息，以支持其安全性研究的设计和试验时间确定。 

对于一般性毒理学研究，设计良好且包含充分安全性终点的概念验证试验也可用于支持首次人体试验。通常，申请人需要用重复给药毒性数据来支持人体多次给药。但是，若可在开始进行人体多次给药前获得重复给药数据，多次给药的临床研究也可以在没有重复给药毒性数据的情况下启动。如果ATMP在后续给药之前已从体内消除（例如给药间隔很长），则可能无需进行重复给药毒性研究。   

标准的遗传毒性研究通常不适用于ATMP。申请人应重点关注整合病毒载体的插入诱变、基因编辑产品的脱靶效应、基因组修饰、以及与特定杂质或递送系统成分有关的遗传毒性问题。此外，申请人需要在首次人体临床试验之前完成免疫毒性、免疫原性和致瘤性（Tumorigenicity）的评估。如果ATMP可能对生殖功能和/或发育产生影响，申请人应在扩大患者使用群体前进行相关的生殖与发育毒性研究。