第77期 / 本文由奥来恩团队原创
奥来恩编者按
11月27日，FDA发布了《推荐用于支持健康受试者首次人体临床试验的Ames试验阳性的药物（活性成分）或代谢物的后续检测》指南草案，阐述了CDER对药物（活性成分）或其代谢物的体外细菌回复突变（Ames）试验的阳性结果的审评意见，并为Ames试验结果阳性的活性成分后续开展致突变试验（Mutagenicity Testing）提供了建议，以支持在首次人体（First-in-human，FIH）临床试验中招募健康受试者。
如果Ames试验结果显示有潜在的致突变风险，且没有其他可用的致突变性数据，则应先进行体外致突变性试验，然后再进行体内试验，以评估Ames阳性结果的相关性。
-
体外试验：初步的后续检测主要包括体外小鼠淋巴瘤试验（Mouse Lymphoma Assay，MLA）或哺乳动物细胞次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（Hypoxanthine-guanine Phosphoribosyl Transferase，HPRT）正向突变试验，这两种试验都能够检测到类似于Ames试验的小规模突变，且对致突变的检测具有很高的敏感性。
-
体内试验：主要包括转基因啮齿动物（Transgenic Rodent，TGR）基因突变试验和/或Pig-a基因突变试验。对于在MLA或HPRT正向突变试验中结果呈阴性但Ames呈阳性的活性成分，通常建议进行体内突变试验。在适当的情况下，可能需要在相关的生理条件下确定体内致突变反应。
-
Ames阳性代谢物后续试验：Ames阳性的代谢物应按照与活性成分相似的评估方式，检测其体外与体内的致突变性。在低剂量观察到的Ames阳性的代谢物，无论其相对于总活性成分的百分比水平如何，通常对健康受试者安全性影响较小，可以采用类似于 ICH M7(R2) 中针对低水平致突变杂质的方案进行评估，而无需进行广泛的体外与体内致突变性试验。
-
致癌性试验：体外与体内的后续致癌性试验不能完全减轻Ames结果阳性所引起的担忧，并且在缺乏充分的致癌性评估的情况下仍然存在一些残留风险。对于Ames试验呈阳性，且在体外哺乳动物试验和/或体内突变试验中也呈阳性的活性成分，需要考虑进行致癌性研究，以确定阳性信号是否有转化为肿瘤的风险。在这种情况下，需要致癌性研究的阴性结果来支持在健康受试者中进行FIH试验。
FDA推荐使用证据权重（Weight-of-evidence，WoE）方法对所有可用数据进行评估，包括Ames试验结果、体内外致突变试验结果、药物结构、代谢特征等，以确定药物的安全性。当满足以下任何一个条件时，FDA都不建议在健康受试者中开展FIH临床试验：
-
活性成分具有与已知致癌物相似的结构；
-
在MLA或HPRT试验中呈阳性或可疑阳性的结果;
-
在MLA或HPRT试验中呈阴性，但在TGR或Pig-a试验中呈阳性.
提交在健康受试者中开展FIH临床试验的IND申请时，如果涉及使用Ames阳性的药物活性成分，FDA建议申请人在递交申请前应通过pre-IND会议向CDER适当的审评部门寻求意见。
奥来恩将会为您带来FDA及其他监管机构更多药政法规动态，欢迎大家订阅《奥来恩药政前沿》。若您有任何问题欢迎与奥来恩咨询与交流（邮箱：bd@aleonpharma.com；手机：17761872613）。
