第67期 / 本文由奥来恩团队原创
奥来恩编者按
2024年8月2日，FDA发布了《M12药物相互作用研究》指南终稿和补充文件《M12药物相互作用研究：问答》。该指南在评估在研药物的酶与转运蛋白介导的药代动力学（Pharmacokinetics，PK）药物相互作用（Drug-Drug Interaction，DDI）方面提供了一般性的建议，而补充问答文件则进一步解释了指南中与评估DDI相关的一些概念与疑问。本文选取了问答文件中关注度较高的几个问题与大家分享。
1、FDA通常建议在开始临床3期研究之前获得质量平衡研究结果（Mass Balance Study），关于药物DDI评估中质量平衡研究的时间安排有更具体的建议吗？
质量平衡研究有助于确认研究药物的主要排泄途径。该指南展示了基于质量平衡和体外研究所获得的药物PK特征来考虑进一步评价DDI的常见策略。临床DDI研究可以在获得质量平衡研究的额外信息之前，根据体外研究的信息进行。指南并没有限制质量平衡研究用于DDI评估的时间，申请人应根据在研药物的特点确保灵活性。
2、为什么未改变药物（Unchanged Drug）与代谢产物之间的极性（Polarity）比不是选择代谢产物作为DDI诱导因素的标准？
代谢产物的极性通常比未改变的药物更强。然而，最近的文献报道表明，一些代谢产物与原形药的极性比与抑制能力之间没有明确的关系。因此，极性不能作为选择代谢产物作为DDI诱导因素的标准。
3、FDA建议使用来自多个供体的微粒体（Microsomes）和肝细胞（Hepatocytes）以进行体外代谢评估（底物与抑制作用评估）。在什么情况下，来自单一供体的数据是可以接受的？
单一供体批次可用于机制研究（例如，评估多态性对体外代谢的影响）。这些单个供体批次肝细胞或微粒体的代谢酶活性，应通过使用探针底物进行充分表征。
4、在确定在研药物对类固醇避孕药的相互作用的影响时，有哪些关于DDI评估的特殊考虑因素？
ICH M12中描述的科学原则通常适用于在研药物对类固醇避孕药的DDI评估。但是，对于具有致畸潜力的在研药物，如果该药物计划用于育龄女性，则应考虑与避孕类固醇发生DDI的风险。
5、如何确定DDI研究的受试者数量？
DDI研究中纳入的受试者数量应足以提供潜在相互作用的程度（Magnitude）与变异性（Variability）的可靠估计。在确定样本量时，需要考虑的因素包括预期的变异性、预期的相互作用程度以及数据的用途（例如，用于排除相互作用风险、量化相互作用、支持剂量调整）。通常，临床DDI研究包括大约12到20名受试者，但在变异性较高或基于特定的研究目的时，可能需要更大规模的研究。
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