第65期 / 本文由奥来恩团队原创
奥来恩编者按
2024年8月8日，FDA发布了《优化治疗肿瘤疾病的处方药与生物制品的给药剂量》指南终稿，帮助申请人在临床开发期间以及提交新适应症和新用途批准申请之前，确定抗肿瘤治疗的处方药或生物制品的最佳剂量。
FDA建议申请人在上市申请批准前进行剂量优化。FDA还鼓励申请人在与FDA的正式会议上讨论剂量优化计划，包括在临床开发早期。指南中，FDA就如何收集相关数据和设计试验以确定最佳给药剂量提供了相关建议与指导。
- 在临床方案中应包括PK采样与分析计划，并在适当时考虑增加收集PD和PGx数据（包括药物代谢酶或转运蛋白基因变异、生殖细胞或体细胞肿瘤基因变异或靶蛋白表达）的采样与分析计划；
- 尽早开展群体PK分析，并在获得更多数据后进行更新，以确定PK数据中暴露量的差异具有临床意义的特定人群（如根据体重、年龄、性别、种族与族群、器官损伤、遗传因素划分）；
- 尽早开展剂量/暴露量-效应关系（Dose/Exposure-Response Relationships）的评估，并在获得更多数据后进行更新。
- 试验中应比较多个剂量的抗肿瘤活性、安全性与耐受性，以支持上市申请的拟定推荐剂量；
- FDA推荐开展随机、平行剂量-效应试验进行多剂量的对比；
- 如果要使用多个剂量的安全性和有效性数据来支持上市申请，申请人应在临床开发早期与FDA讨论。
- 当选择剂量需要进一步评估或作为推荐剂量时，应在多个剂量之间比较安全性与耐受性，包括暴露持续时间、接受所有计划给药剂量的患者比例、严重不良反应发生率等；
- 针对毒性过高的情形应预先设定试验终止规则。可接受的毒性百分比与类型将取决于药物开发阶段、药物和疾病环境等因素；
- 症状持续出现的不良反应（如1-2级腹泻）可能会严重影响患者长期用药的依从性。在选择后续临床试验的剂量时，应仔细评估出现此类反应的频率和影响（即停药频率、中断持续时间或剂量减少百分比）；
- 应考虑将患者报告结果（Patient-reported Outcomes，PRO）纳入的标准，以加强剂量探索试验以及后续试验中的耐受性评估。
- 应计划多个剂量规格以便在临床试验中进行多剂量评估；
- 口服药物（Oral Use）在选择最终剂型与规格时，应考虑单剂量所需的药片或胶囊的大小与数量是否合适；
- 肠胃外给药（Parenteral Use）的药物在选择最终剂型与规格时，应考虑最终浓度与给药体积是否合适。
- 选择用于评估后续适应症与用途的拟定剂量时，应考虑相关的非临床和临床数据以及已确认的剂量-效应关系；
- 机制性与半机制性建模（Mechanistic and Semi-Mechanistic Modeling）等定量方法可用于后续适应症与用途的剂量评估；
- 如果没有充分的相关数据来支持新的联合用药或新适应症与用途的拟定剂量，则需开展额外的剂量探索试验。
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