第61期 / 本文由奥来恩团队原创
奥来恩编者按
寡核苷酸疗法（Oligonucleotide Therapeutic）是一种新兴的治疗方式，越来越多的寡核苷酸药物正处于开发中。近年来，FDA已经批准了许多反义（Antisense）和小干扰RNA（Small Interfering RNA，siRNA）寡核苷酸治疗药物。
2024年6月17日，FDA发布了《寡核苷酸疗法开发的临床药理学考量要点》行业指南。指南从QTc间期延长的可能性表征、免疫原性风险评估、肝/肾损伤的影响评价、以及药物相互作用等方面提供了FDA的建议，包括建议开展的评估类型以及评估时间点。
FDA指出，新的寡核苷酸疗法的上市前调查（Premarket Investigation）应包括药物对QT/QTc间期影响的充分评估。
申请人应按照FDA发布的《E14非抗心律失常药物QT/QTc间期延长及致心律失常潜力的临床评价》（2012年10月）指南、《E14非抗心律失常药物QT/QTc间期延长及致心律失常潜力的临床评价问答（R3）》（2017年6月）和《E14 和 S7B QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床和非临床评价问答》（2022年8月）中概述的方式进行QT延长风险评估。所有QT评估方案都应充分说明理由并与FDA进行讨论。临床中QT评估的时间与范围取决于寡核苷酸疗法的获益/风险状况。
寡核苷酸疗法的载体（Carrier）、骨架（Backbone）、寡核苷酸序列（Sequence）或由整个药物（载体加寡核苷酸）产生的任何新表位（Epitopes）都可能会产生不必要的免疫反应。
FDA指出要对寡核苷酸疗法进行临床和非临床免疫原性风险评估。临床免疫原性评估方法通常会包括多层免疫原性检测评估（Multi-Tiered Immunogenicity Assay Assessment）。同时，在适用的情况下，免疫原性采样应与药代动力学（PK）和药效学（PD）采样时间点相一致，以评估抗药抗体（ADA）是否影响寡核苷酸疗法的PK/PD或导致任何免疫介导的不良事件。
3. 肝肾功能损伤对PK/PD与安全性的影响
为了确定适当的方法以表征器官功能对寡核苷酸治疗药物的PK/PD和安全性的影响，申请人应根据临床前和临床I期的早期数据确定肝肾在寡核苷酸治疗药物的分布、消除和药物反应中的作用。
早期PK/PD表征以及安全性与耐受性信息应该用于指导后期试验中肝功能和/或肾功能健全的受试者的入组。此外，对于器官受损的受试者，重要的是要考虑以下因素表达和转变的影响：（1）药物靶点；（2）偶联物靶点。
4. 药物相互作用
A．药代动力学相互作用
寡核苷酸治疗药物通常不被细胞色素P450（CYP）酶代谢。寡核苷酸疗法作为CYP酶或药物转运体蛋白的抑制剂和诱导剂的药物相互作用评估通常从体外评估开始。根据目前的经验，寡核苷酸疗法极少或者不调节主要的CYP酶和药物转运蛋白。如果研究表明可以调节CYP酶或转运，则申请人应考虑进行临床研究以评估体内药物相互作用。
B．药效学相互作用
寡核苷酸疗法可能会与合并使用的药物产生药效学相互作用。由于此类相互作用可能因个体疗法而异，因此鼓励申请人就药效学药物相互作用的评估咨询相关审评部门。
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