奥来恩药政前沿 | 使用单项充分且有良好对照的临床研究与确证性证据证明药物有效性的实质性证据

第32期 / 本文由奥来恩团队原创

奥来恩编者按

有效性（Effectiveness）与安全性（Safety）是药物成功上市必须满足的基本要求，为确保药物有效性需要获得“实质性证据”（Substantial Evidence）。通常情况下，“实质性证据”要求进行两项充分且有良好对照（Adequate and Well-Controlled）的临床研究以确保有效性。然而，如果FDA认为数据足够支持有效性，那么单项充分且有良好对照的临床研究以及确证性证据（Confirmatory Evidence）也可以被接受为“实质性证据”。最近，FDA发布了最新的指南草案《使用单项充分且有良好对照的临床研究和确证性证据证明有效性的实质性证据》。该指南描述了评估单项充分且有良好对照的临床研究和确证性证据是否足以证明药物有效性的实质性证据的关键考量因素，并明确了哪些数据可以被视为确证性证据。

在评估药物疗效时，若通过单项充分且有良好对照的临床研究和确证性证据证明有效性，确证性证据的质量和数量至关重要。申请人应从合适的来源获得高质量数据，以构建充分的确证性证据。支持有效性所需的确证性证据数量会因开发项目而异。如果临床研究具有充分的数据与良好对照、且具有高度说服力，那么可能只需要较少数量的确证性证据。然而，如果临床研究的说服力较低，可能需要更多令人信服的确证性证据来支持。当评估是否可以通过单项充分且有良好对照的临床研究和确证性证据来确定实质性证据时，申请人应考虑拟开发疗法的临床背景以及相关疾病或适应症的情况。此外，在研发早期，申请人应就拟采取的方案与FDA进行沟通，例如在pre-IND会议上讨论拟定的计划，不应晚于寻求临床研究反馈的时间点（如Ⅱ期临床结束会议）。

该指南主要概括了7种确证性证据，这些证据在特定情境下可被用来支持通过使用单项充分且有良好对照的临床研究来证明药物有效性的实质性证据。

药物在特定适应症中发挥疗效的作用机制证据可以被视为确证性证据。在这种情况下，对于该疾病的病理生理学特征和药物的作用机制应有深入了解，且药物的作用机制应该是能够直接干预该疾病病理生理学的主要驱动因素。通常情况下，疾病动物模型被用于支持候选药物进入临床开发阶段，但有时也可提供有效性的确证性证据。在这种情况下，申请人应提前与FDA相关审评部门讨论非临床研究计划。

若已有相同药理学分类的其他获批药物用于相同的适应症，那么这些药物的充分且有良好对照的临床研究可作为确证性证据，支持拟开发药物使用单项充分且有良好对照的临床研究。

当无法确定对照组中观察到的结果是否准确反映了在没有干预的情况下疾病的预期进展时，采用自然史证据可能非常有用。在特定情况下，针对药物某个特定适应症的临床有效性证据可以为该药物在不同但密切相关的适应症提供有效性的确证性证据。申请人可以通过考虑适应症的相似性、药物在疾病中作用机制的相似性以及两个疾病疗效终点的相似性来判断两个适应症是否密切相关以及能否作为确证性证据。

最后，FDA建议申请人尽早与审评部门讨论关于使用单项充分且有良好对照的临床研究和确证性证据的任何计划，申请人需要提供强有力的科学依据、详细描述试验设计以及拟使用的确证性证据。