奥来恩编者按
非临床研究是药物研发的重要组成部分，可提供药物的安全性与有效性信息，以指导早期临床试验设计并支持监管决策。细胞与基因治疗（Cell and Gene Therapy，CGT）产品因其特异性与复杂性，在进行非临床研究时会遇到诸多挑战。FDA在今年4月和6月已经分别针对基因治疗产品和细胞治疗产品CMC相关问题开展了Town Hall线上会议。为了帮助申请人解决CGT产品非临床研究的相关问题，FDA治疗产品办公室（Office of Therapeutic Products，OTP）于8月30日再次举办了Town Hall会议。本次会议邀请OTP药理毒理学办公室的专家对收集的CGT产品非临床相关问题进行了解答。以下汇总了五个相关问题及解答供大家参考。
为支持临床I期研究，需要开展几种动物种属的非临床研究？
FDA对支持CGT产品I期临床试验所需的动物种属数量没有特定要求。用于安全性研究的动物模型或种属的选择应以对CGT产品的了解以及临床研究计划为依据，包括与预期给药途径相关的解剖学、疾病模型动物中的疾病表型的进展以及研究产品的药理学活性（包括不同种属动物对产品特定毒性的敏感性等因素）。申请人应与FDA在INTERACT（INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER producTs）或Pre-IND会议中讨论动物种属的选择并提供选择依据。
针对CGT缺乏充分的疾病动物模型的问题，请提供不同方法的指导？
FDA鼓励申请人使用疾病或损伤动物模型进行非临床研究，以更好地明确在研CGT产品相关的获益风险比。然而，每个模型都有其自身的优点与缺点，没有单一模型可以完全准确地预测在研产品在患者人群中的疗效和安全性结果。在用于临床给药的产品在动物疾病模型中可能无法获得有用信息的情况下，选择同源产品（Analogous Product）进行检测可能是合适的替代方法。此外，可考虑用体外或计算机模拟研究替代动物研究。在这种情况下，非临床研究方案的设计应具体情况具体分析。在评估所采用的独特方法的适用性时，申请人都应该考虑其是否能够提供有关CGT产品的安全性和活性所需数据。
在非临床研究中用体外研究代替体内研究是否可行？
FDA鼓励申请人用体外研究代替体内研究以支持CGT产品的安全性和活性。在2013年发布的CGT产品非临床研究指南中，FDA支持申请人在非临床研究中努力减少（Reduce）、优化（Refine）和替代（Replace）试验动物的使用。例如，使用体外或计算机模拟研究来补充或替代动物研究可能是适用的。FDA鼓励申请人提交研究方案并对潜在替代方法提供合理使用的依据。申请人应考虑这些方法的适用性，即是否能够提供有关在研产品的安全性和活性的必要数据。申请人应提供数据以清楚地证明特定的计算机或体外评估可以替代体内研究。在许多情况下，申请人需要付出大量的努力来建立新方法，才能获得节省动物、时间和资源的好处，但FDA认为这些努力是值得的。
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单次给药CLP毒理学研究是否有标准持续时间以支持IND和上市申请？
FDA没有规定GLP或非GLP安全性研究的标准持续时间。安全性研究的持续时间应该足以评估CGT产品给药后所有潜在的急性与迟发性不良事件。申请人可根据CGT产品的转入基因表达的持续时间确定研究时间点。此外，安全性研究的时间与研究评估的安全性的具体内容有关，如致癌性研究的持续时间一般会较长。
如何考虑从动物研究外推至临床试验剂量水平时的安全范围和期望？
理想情况下，毒理研究应该提供足够的安全范围（Safety Margin）以确保CGT产品临床试验中受试者的安全性。安全范围通常依赖于产品生产问题，例如产品的浓度以及在动物模型或种属中通过特定给药途径能够提供的最大可用剂量（Maximum Feasible Dose）。申请人应根据其拟定的临床剂量、最大可用剂量和生产能力来证明拟定的毒理学研究剂量。最小有效剂量（Minimal Effective Dose）是观察到产品体内活性的最低剂量。从最高安全剂量和最小有效剂量外推临床研究剂量的方法取决于许多因素，包括给药途径，例如静脉注射或注射到特定的腔隙（如脑室或注射到特定脑结构），甚至可能是吸入剂的肺气体交换表面积等。申请人应该用支持性数据证明其剂量水平外推方法的合理性。在建立安全范围时，需要提供多种（至少两种）剂量外推方法并确定每种方法的安全范围可能会更具有信息价值。在理想情况下，最终研究的临床剂量应高于最小有效剂量，预期有疗效，并且在毒理学研究的安全范围内。
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参考来源：
[1]. FDA website: OTP Town Hall: nonclinical assessment of cell and gene therapy products. Aug 30,2023.
