奥来恩专家解读 | FDA对基因治疗产品CMC研究的考量(一)

第59期 / 本文由奥来恩CMC团队原创

GT产品的质量很大程度取决于生产中使用的原材料与辅助试剂、生产耗材和内包材。GT产品生产工艺比较复杂，如何确保生产过程的一致性与可重复性是一个极具挑战性的问题。

基因治疗（Gene Therapy，GT）产品的类型很多，包含核酸、病毒（腺病毒、腺相关病毒（AAV）等）、及细胞基因产品（其中CAR T产品，FDA按照基因治疗产品进行监管）。GT产品的开发数量在最近几年飞速增加，截至2023年7月，FDA CBER已批准了6款CAR T产品和5款AAV产品。为了鼓励GT产品的开发，FDA继2020年1月正式发布了适用于所有GT产品在IND阶段的CMC指南后，仅在2020-2022年期间，就分别发布了针对罕见病、视网膜疾病、神经退行性疾病和血友病这四种特定疾病类型相关的GT产品研发的指南。今年7月，FDA又针对细胞与基因治疗（CGT）产品的生产与变更发布了新的指南草案。鉴于目前GT产品开发现状，《奥来恩专家解读》将分两期介绍FDA对GT产品CMC研究的要点以及针对特定疾病类型的CMC特殊考量，并结合我们的实战经验，为新药研发公司开发GT产品提供参考建议。

原材料、辅助试剂、生产耗材和内包材

GT产品的质量很大程度取决于生产中使用的原材料与辅助试剂。因此，GT产品对生产中使用的原材料和辅助试剂要求相对较高，详见《奥来恩专家解读》第43期细胞与基因治疗产品FDA IND申请的CMC要点。在这里主要介绍在新药申报过程中新药研发公司（或申请人）经常咨询的关于人源性原材料和辅料的法规要求。对于异体细胞作为起始原材料，除了需要提供详细的细胞和组织细胞来源、收集方式、细胞培养、储存、运输和检测等信息外，FDA还要求申请人提供供体（Donor）筛查（Screening）与检测（Testing）结果（21 CFR 1271 Subpart C，21 CFR 1271.90 (a)）来证明供体是合格的（Donor Eligibility）。如果申请人无法提供这些检查与结果，则需要在提交IND前至少90天向FDA递交一份豁免申请报告（21 CFR 1271.155 Exemptions and Alternatives）供评估。在豁免申请报告中，申请人需要证明请求豁免该要求的合理性或者提供其他满足法规要求的替代方法。申请人若无法提供豁免申请，则需要补充相应的检测。检测机构必须是满足CLIA（Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988 (42 U.S.C. 263a) and 42 CFR part 493）认证的检测机构或者是医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare and Medicaid Services）等满足这些规定的、同等要求的机构。

如果使用人源性辅料，如人血清白蛋白（Human Serum Albumin，HSA），FDA建议使用FDA许可（US-licensed）的人血清白蛋白。如果选择使用非FDA许可的HSA，则需要提供供体合格证明、HSA生产过程、以及满足21 CFR 640.80到21 CFR 640.83要求的合适规格。

包材是直接与GT产品接触的包装材料。选择内包材时建议考虑包装材料与GT产品的相容性、防潮、避光以及安全性等因素。

生产工艺与控制

GT产品生产工艺复杂，如何确保生产过程的一致性和可重复性是一个极具挑战性的问题。通常情况，每个临床研究阶段都会评估关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA），并建立产品批次的表征数据与临床结果的关系。但是这种情况对于一些特殊疾病，比如罕见病（Rare Disease），则会存在更大的挑战。由于这些疾病的病人数量少，不需要生产很多批次，导致难以确定关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPP）。而这些CPP对于确保CQA非常重要。另外，与化学药和具有显著特征的生物制品相比，GT产品的CQA有更多的可变性。这就更增加了CQA的不确定性。

对于这些特殊疾病，FDA建议在GT产品的研发早期，最好在对第一位受试者接受GT产品治疗之前，就开始建立良好可控的生产工艺以及开发合适的分析方法来评估产品CQA，检测产品浓度、效力、特性和纯度变得更加重要。此外，为了更好地理解CQA，还可以借鉴其他类似产品的研发经验、利用从非临床研究中得到的产品特征数据、评估生产工程批的关键工艺参数（CPP），生产多批次少量的产品而不是单批次大量的产品。

生产过程的控制比如过程检测（In-Process Test）与中间体检测，对于基因治疗产品非常关键。对于不能进行终端灭菌的细胞基因产品比如CAR T产品，生产过程的无菌控制尤其重要。为了保证安全性，没有任何污染，CAR T产品的生产必须要用验证过的无菌生产工艺，并且遵循cGMP。对终产品需要做无菌检测。检测方法可以参照21CFR610.12或者USP<71>或者是其他合适的验证过的方法。

GT产品的生产工艺不是一成不变的，很多情况下需要进行生产变更，比如生产工艺优化和扩大生产规模等。一些生产变更还需要提交可比性研究。FDA建议申请人在可能的情况下在启动关键临床试验（Pivotal Clinical Study）之前考虑生产变更，并进行产品的可比性研究。这是因为随着临床试验的进展，可比性研究要求也相应更高，需要更稳健。进行可比性研究时要考虑多种相关关键质量属性（CQA），采用适当验证过的分析方法以及设定可比性标准。如果无法用可比性研究来证明生产变更前后生产的产品是高度相似，可能还需要补充额外的临床数据。在下一期《奥来恩专家解读》，我们将继续介绍FDA对GT产品的检测以及与递送系统的兼容性的审评要点和针对特定疾病类型的CMC特殊考量，敬请关注！

奥来恩如何帮助您高效成功完成GT产品的CMC研究和申报？

与小分子产品和单抗等其他产品不同，每一种GT产品都有其自身特性，因此，FDA对GT产品评审遵循具体问题具体分析（Case-by-Case）和依照产品本身特性的原则。鉴于GT产品自身的特点与生产的复杂性、以及FDA对于GT产品的监管要求，我们建议新药研发公司在GT产品开发早期阶段，就尽早建立与FDA CBER的沟通（INTERACT会议）获得FDA指导（详见《奥来恩专家解读》第42期），以保证临床开发效率，确保后续BLA的顺利递交。奥来恩CMC团队由多名具有跨国制药公司和FDA工作经历的成员组成。凭借扎实的专业技术、丰富的工业界和药政法规事务经验，奥来恩CMC团队已成功帮助客户召开与FDA的各种沟通会议（如INTERACT、PIND、Type B/C、Pre-NDA等），起草并审阅了多个创新药的CMC申报资料。这些创新药涵盖各种产品（细胞和基因治疗产品、化药、单抗、双抗、ADC、器械组合等）。通过有效合作，奥来恩团队将助力您的新药研发进程顺利、成功获得FDA的上市批准。如您有任何方面的需求，欢迎联系我们（邮箱：bd@aleonpharma.com；手机：17761872613）。

信息来源：
[1]. FDA Guidance for Industry: Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs). March 2022.
[2]. FDA Guidance for Industry: Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products. March 2022.
[3]. FDA Guidance for Industry: Human Gene Therapy for Rare Diseases. January 2020.
[4]. FDA Guidance for Industry: Human Gene Therapy for Retinal Disorders. January 2020.
[5]. FDA Guidance for Industry: Human Gene Therapy for Neurodegenerative Diseases. October
[6]. FDA Guidance for Industry: Human Gene Therapy for Hemophilia. January 2020.
[7]. Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products. July 2023.
[8]. 《奥来恩药政前沿》第24期：FDA新指南：细胞与基因治疗产品的生产变更与可比性研究。2023-07-27。https://mp.weixin.qq.com/s/DK_juNovpt9SjWq-zVF_Qg。
[9]. 《奥来恩专家解读》第42期：细胞和基因治疗产品如何在研发早期获得FDA的指导。2022-08-11。https://mp.weixin.qq.com/s/bUHz5CCtmzPS-97448JWsg。
[10]. 《奥来恩专家解读》第43期：细胞与基因治疗产品FDA IND申请的CMC要点。2022-09-16。https://mp.weixin.qq.com/s/2ifRK0NNWs2262D-h2M7YA。