第24期 / 本文由奥来恩团队原创
奥来恩编者按
中美双报_FDA IND/NDA/BLA_新药注册-奥来恩医药
近年来，细胞与基因治疗（Cellular and GeneTherapy，CGT）行业正蓬勃发展。 由于CGT产品的复杂性与特异性，为其生产变更的管理带来了诸多挑战。CGT产品的生产和控制通常会受到许多独特因素的影响，包括对产品质量属性了解的有限性、生产经验的有限性、起始物料的有限性与多样性、有限的产品量、复杂的生产工艺、以及产品保质期的有限性。新药研发公司可能会出于不同原因对CGT产品进行生产变更，如改进产品质量、扩大产品供应或提高生产效率等原因， 这无疑又增加了CGT产品开发的难度。在7月13日FDA发布了《人类细胞与基因治疗产品的生产变更与可比性》指南草案，为CGT产品生产变更的管理和报告以及用于评估生产变更对产品质量影响的可比性研究提供了一些建议。
该指南指出，如果先前提交的生产信息不再准确反映当前的生产状态，申请人在新药临床试验申请（Investigational New DrugApplication，IND）阶段须通过修订（Amendment）通知FDA生产变更，在生物制品许可申请（Biologics License Application，BLA）阶段须通过BLA补充申请（Supplement）或年报（Annual Report）通知FDA生产变更。
根据产品开发和临床研究的不同阶段以及生产变更的性质，递交申请的类型、时间和所需信息的数量也有所不同。对于临床研究产品，若CMC变更会从根本上改变在研产品的设计或性质而产生新产品，则需要提交新的IND；若变更可能影响产品质量，则必须在递交的IND修订中补充生产变更的基本信息；对于已获得上市许可的产品，申请人须在补充申请或年报中报告每一项变更，包括已批准许可申请中规定的产品、生产工艺、质量控制、设备、设施、负责人员或标签。
FDA建议对于所有类型的生产变更都应进行风险评估，无论产品处于何种开发阶段。如果风险评估结果表明生产变更有可能对产品质量产生不利影响，则应进行可比性研究，以评估拟开展生产变更的影响。可比性研究报告应评估包括历史生产数据在内的所有可比性数据，以确定变更前和变更后的产品是否具有可比性。此外，FDA还提出了设计可比性研究时应考虑的因素，包括研究产品批次的选择、由可变细胞原料制成的产品的特别注意事项、用于体外细胞修饰的特殊考虑、效力评估和可比性接受标准。在某些情况下，仅靠分析研究不足以得出关于可比性的结论时，则可能需要额外的非临床研究数据来支持可比性，有时可能还需要进行额外的临床研究。然而，如果可比性研究的结果表明生产变更显著提高了产品质量，例如提高CGT产品的有效性和/或安全性等，则变更后的产品可能被视为不同的产品，因此与变更前的产品不具备可比性。
FDA特别建议，CGT产品的研发公司（或申请人）应与FDA生物制品评价与研究中心（CBER）提前沟通并讨论拟开展的重大生产变更，特别是当生产变更将会在产品生命周期的后期实施时。
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参考来源：
[1]. FDA Guidance for Industry. Manufacturing Changesand Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products. July2023. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/manufacturing-changes-and-comparability-human-cellular-and-gene-therapy-products.
