第22期 / 本文由奥来恩团队原创
奥来恩编者按
中美双报_FDA IND/NDA/BLA_新药注册-奥来恩医药
基因治疗（GT）产品开发过程中的一个重要步骤是收集与目标临床人群相关的生物分布数据。这项研究不仅能为GT产品的非临床安全性与有效性评价提供科学依据，而且可以为首次人体临床试验的设计提供所需信息。动物模型一直是评估生物分布的重要方法，但生物技术公司正在减少使用用于靶向病毒载体的动物模型，同时也在寻求更有效的非临床评估方法。针对这些非临床方法，新版ICH S12指导原则（FDA于2023年5月采纳，EMA计划在2023年9月采纳）提供了法规方面的期望。本文总结了该指导原则涵盖的要点，供大家参考。
1.生物分布研究的重要性
ICH S12指导原则提供了一个可以减少动物使用并收集更有意义数据的方法。这对于开始下一个临床试验阶段、更好地了解研究结果（包括预期与非预期）与基因治疗产品的潜在相关性、以及在对人体用药前获得获益-风险信息至关重要。
2.基因治疗与生物分布
生物分布（Biodistribution，BD）是一个识别体内靶组织和器官的过程，特别是对于早期临床试验（包括血液、脑脊液和玻璃体液等生物体液）中非靶部位，同时也用于评估GT产品的安全性与有效性。除分布外，还可对载体在体内的维持和最终清除进行评估。
通常，BD研究需要在合适的动物体内进行给药。近年来，已经出现了试图减少药物开发中动物的使用倡议，尤其是采用3Rs（减少、优化、替代）的原则。在充分考虑替代方法在许多传统动物模型与人体的相关性以及将数据外推至人体等方面具有的局限性，通过更谨慎地使用动物及充分利用分析仪器收集的数据，可以对基因治疗产品开展替代的生物分布评估。例如，对于基因治疗，基因递送载体可以根据载体的特性进行可视化，如通过标记病毒实现粒子生物分布或转导模式。
3.ICH S12指导原则
ICH S12指导原则旨在为基因治疗产品的非临床开发的BD研究提供统一的建议，以促进稳健的临床试验设计（此类评估需要在首次人体临床试验开始之前完成）。该指导原则指出，BD研究可以独立进行，也可以伴随非临床药理学和毒理学研究进行，为加强BD研究提供了许多很好的实践建议。
科学合理的试验设计需要尤为关注，包括采用拟定临床给药途径进行给药和合理的试验剂量选择等。在进行动物选择时，需要对动物种属、性别、年龄、数量、生理状态（如健康动物或者疾病动物模型）以及对基因治疗产品产生免疫应答的可能性进行考虑。在生物样本采集时，需要选择适当的给药时间和样本类型，并且需要在性腺中对基因治疗产品进行BD研究（除非有充分的科学依据证明不需要进行）。研究基因治疗产品生物分布的分析方法应通过对其遗传物质（DNA/RNA）定量来确定，且分析方法要具有足够的灵敏度、特异性以及良好的重现性。在首次临床研究前不需要对生物分析方法进行验证，但需要证明分析方法的适用性。
4.不需要进行生物分布研究的情况
在某些情况下，可以不需要进行BD研究。这类情况需要基于如剂量水平、给药方案和途径等因素的科学依据，评估现有生物分布数据是否能够支持针对新开展临床试验人群的不同临床适应症。这些数据大多来源于早期使用相同基因治疗产品进行的非临床研究。另一种适用情况是BD研究不可行，这可能是因为缺乏具有生物学相关性的动物种属，不能提供GT产品在临床试验人群的生物分布概况。
基因治疗在近期一直有着极高的关注度，各国药监机构也相继发布了相关指南，欢迎大家关注奥来恩，我们将为您持续进行关于基因治疗产品相关法规与指南的深度解读。若您有任何问题欢迎与奥来恩咨询与交流（17761872613）。
参考来源：
[1]. FDA Guidance for Industry. S12 NonclinicalBiodistribution Considerations for Gene Therapy Products. ICH-Safety. May2023. https://www.fda.gov/media/167605/download.
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