第20期 / 本文由奥来恩团队原创
奥来恩编者按
中美双报_FDA IND/NDA/BLA_新药注册-奥来恩医药
FDA CBER治疗产品办公室（Office of Therapeutic Products，OTP）继4月25日举办的针对基因治疗产品药学（Chemistry, Manufacture and Control，CMC）研究的线上Town Hall会议后（详细信息见《奥来恩药政前沿》第18期），于6月8日又举办了关于细胞治疗（Cell Therapy，CT）产品CMC研究的线上Town Hall会议。该会议仍采取问答模式进行。以下汇总了五个相关问题及FDA的解答与建议，供大家参考。
Q1：什么是“适应临床阶段的CMC（Phase Appropriate CMC）”？
我们使用术语“适应临床阶段的CMC”来确保CMC以及产品开发与临床研究保持一致。随着临床研究项目的不断推进，我们对产品研发的期望也在不断提高。例如，首次IND（新药临床申请）所需的数据量和数据类型与上市申请提交的数据是不同的。与各个临床阶段相适合的期望允许申请人可以在开始临床研究的同时，仍然进行产品表征和确定关键属性，以便在开展用于支持上市申请的研究之前，对产品质量进行充分控制并建立生产工艺。
Q2：CT产品在临床1、2和3期研究的cGMP（current Good Manufacturing Practice，现行药品生产质量管理规范）具体要求是什么？
由于CT产品的属性会直接影响生产工艺过程，因此需要在各个临床阶段建立和控制生产工艺过程，以确保CT产品可以符合相应的标准。美国联邦《食品、药品与化妆品法案》（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act,FD&C Act）要求包括生物制品在内的研究性药物符合GMP要求。然而，对于临床1期试验，cGMP的要求会更灵活。临床1期试验豁免了21 CFR（Code of Federal Regulations，美国联邦法典）第211部分中的许多cGMP的要求。这些要求大多是针对最终阶段的商业化产品。上述相关信息可以参考2008年7月FDA官网发布的一篇关于1期临床试验药物质量管理规范的指南。对于2期和3期临床试验，CT产品应遵循cGMP规范。并且，除了cGMP外，21 CFR 1271法规的现行人体组织细胞优良操作规范（current Good Tissue Practice，cGTP）也适用于CT产品在临床开发的所有阶段。
Q3：后期临床研究（Late-stage Clinical Study）对分析方法的期望与早期临床研究（Early-stage Clinical Study）有何不同？
通常，对于某一特定分析方法所需的验证程度的要求取决于该分析方法的用途。如果该分析方法与安全性有关或对控制产品剂量是必须的，那么即使在早期开发阶段，我们也希望该分析方法得到验证；但对于与安全性或剂量无关的分析方法，我们对分析方法验证的要求有一定的灵活性。当申请人开始进行关键临床研究时，大部分或全部分析方法都应该经过验证，因为在关键研究中，提供正确可靠的产品属性检测结果非常重要，并且申请人在生产商业规模批次时需要这些检测信息来设置质量标准。如果分析方法不能提供关键研究中使用的产品属性的可靠信息，设置合适的质量标准就变得具有挑战性。在提交BLA（生物制品许可申请）之前，所有检测方法都应进行验证并证明其适用于预期用途。
Q4：当同时进行多种变更以改善生产工艺时，预期进行哪些可比性研究？
所有生产工艺变更都需要进行风险评估，以确定变更对产品质量可能产生的负面或正面影响。当同时发生的变更越多，潜在风险越大，即使是很小的变更也会影响产品质量。当生产工艺发生重大变更时，需要进行分析可比性研究（Analytical Comparability Study）证明产品质量和安全性未受到影响。根据具体变更情况，同时发生多个小的变更也可能被视为重大变更。而风险评估和对产品的潜在影响则可以决定是否需要对变更进行可比性研究。
Q5：在PDUFA-VII（The Prescription Drug User Fee Act，处方药使用者付费法案）期间，FDA启动新试点计划以帮助CT产品申请人满足CMC研发的要求，这个项目具体是怎么样的？
在PDUFA-VII期间，FDA启动了一个CMC开发与准备试点（CMC Development and Readiness Pilot，CDRP）计划，旨在通过增加与FDA的沟通加速细胞与基因治疗产品的CMC研发。这一项目的目的是鼓励申请人尽早考虑CMC的开发，以跟上加快的临床研发项目的步伐。CDRP计划的亮点是在现有的会议类型之外，有两次专门的type-B CMC会议。递交到CBER的IND中获得突破性治疗认定（Breakthrough Therapy Designation，BTD）或再生医学先进疗法（Regenerative Medicine Advanced Therapy，RMAT）认定的产品，如果还满足一些其他的资格要求，就可能有资格申请CDRP计划。CDRP项目的目的是为患者提供更早获得新药和新的生物制品治疗的机会。
奥来恩将会为您持续关注FDA的后续相关主题会议，敬请期待！若您有任何问题，欢迎咨询（17761872613）。
参考来源：
[1]. FDA website. FDA OTP Town Hall: Cell Therapy Chemistry, Manufacturing, and Control. June 8, 2023.
[2]. 《奥来恩药政前沿》第18期：FDA对基因治疗产品关于CMC的建议.
