第16期 / 本文由奥来恩团队原创
奥来恩编者按：
中美双报_FDA IND/NDA/BLA_新药注册-奥来恩医药
近年来，抗肿瘤药物在新药研发中占据了主体地位。由于癌症严重性和致命性、以及可以用基于合理预测临床获益的替代终点或中期临床终点的数据支持药物上市申请等特点，抗肿瘤药物常通过加速批准（AcceleratedApproval，AA）途径获批上市。
然而，根据美国2022年OIG（Office of Inspector General）对FDA加速批准的数据分析报告显示，超过三分之一获得AA药物未按时完成确证性临床试验（Confirmatory Trail），甚至有四个药物确证性临床试验超过计划日期5年。在2022年12月29日签署的美国《综合支出法案》对加速批准进行了首次立法改革，允许FDA要求申请人在获得AA之前启动确证性临床试验。详见《奥来恩药政前沿》第13期 2023年FDA新动态：药物临床试验的新要求——《综合指出法案》对新药临床试验的影响。因此，FDA开始收紧抗肿瘤药物AA的审批途径。今年3月24日，FDA发布了《支持抗肿瘤药物加速批准的临床试验考量》的指南草案，为研究抗肿瘤药物或生物制品的申请人的临床试验设计、实施以及数据分析提供指导。单臂试验（Single-armTrial，SAT）在肿瘤药物研发中曾被广泛使用，但由于其可能会增加安全性和有效性评估的不确定性，仅在特定的情况下适用。因此，申请人应与FDA尽早进行沟通。当采用SAT时，不仅需要对试验终点、可用疗法以及样本量进行考量，还应该在试验数据分析时，对随访时间、分析群体、减少引入偏差及评估缓解程度的差异以及合适的缓解率指标等慎重考虑。
相比SAT，随机对照试验（Randomized Controlled Trails，RCT）在支持AA方面更具优势。RCT可分为两种，一种是开展单项RCT，既可用于支持AA，也可以通过长期随访以满足上市后要求验证临床获益。这样可以在维持药物研发效率的同时，确保确证性临床试验数据能够充分积累并顺利验证药物的临床获益。另一种是开展两项RCT，一项通过早期终点（如缓解率）支持药物加速批准，而另一项则通过长期临床终点（如无进展生存期（PFS）或总生存期（OS））进行确证性试验以验证临床获益。
当采用两项RCT时，FDA强烈建议在获得加速批准之前就开始进行确证性临床试验。当采用单项RCT时，在开始试验前申请人需要仔细评估可用的初步临床试验数据，以及试验结果是否足以支持AA，并基于临床试验数据与FDA讨论药物对缓解率或其它早期终点的预期影响是否足以合理预测药物的临床获益。申请人对试验存在潜在偏差需要进行评估以确保试验的完整性。此外，FDA还为试验设计、实施以及数据分析提供了指导性建议，如RCT样本量、生存数据以及开展试验后拟定适应症疗法（如标准治疗）发生改变时的应对方法等。
确证性试验用于验证抗肿瘤药物的预期临床获益，有助于解决替代终点或中期临床终点与最终临床获益之间存在的不确定性。除了最近发布的上述指南草案外，FDA肿瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）还启动了ProjectConfirm计划以促进抗肿瘤药物加速批准的临床试验结果的透明度和对加速批准与上市后流程的研究与讨论。
参考来源：
[1]. Office of Inspector General. Delays in Confirmatory Trials for Drug Applications Granted FDA’s Accelerated Approval Raise Concerns. September 2022.
[2]. FDA Guidance for Industry (Draft): Clinical Trial Considerations to Support Accelerated Approval of Oncology Therapeutics. March 2023.
[3]. 《奥来恩药政前沿》第13期: 2023年FDA新动态：药物临床试验的新要求——《综合指出法案》对新药临床试验的影响。
