第4期 / 本文由奥来恩团队原创
奥来恩编者按：
长期以来，抗肿瘤药物研发大多以细胞毒类化合物为主，在其临床研发过程中剂量的选择多采用最大耐受剂量（MaximumTolerated Dose，MTD）策略，以达到可耐受的、抗肿瘤治疗的最强效果。然而，随着近年来越来越多的非细胞毒药物研发成功，例如，多种靶向治疗与免疫治疗药物成功上市，这些药物的疗效明显改善，但毒性却相对减少。在抗肿瘤药物研发中继续沿用MTD策略选择剂量的方式引发了药政监管机构、制药行业以及学术界的关注。因此，FDA 肿瘤学卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）启动了ProjectOptimus计划[1]，旨在解决抗肿瘤药物临床研发过程中其剂量的选择与优化问题、以及相关的药效和安全性评估。
中美双报_FDA IND/NDA/BLA_新药注册-奥来恩医药
早在2021年批准新药上市时，FDA就针对抗肿瘤药物剂量的选择以及优化提出了相应的要求。2021年5月，FDA批准了全球首款针对KRAS基因突变的靶向抗肿瘤药索托拉西尼（Sotorasib）的新药上市申请，但同时指出申报材料缺乏有力的剂量研究支持，要求研发公司 Amgen在上市后补做一项临床试验以评估低于上市剂量的药效与安全性。在同年10月，FDA OCE主任RichardPazdur博士等几位审评专家发文[2]，对几十年来一直沿用的细胞毒类抗癌药物的剂量选择原则（即高剂量产生更好的疗效）的适用性提出了质疑。文章指出，随着许多新型抗癌药物的出现，申请人在研发过程中应注重根据药物的血浆暴露-反应（Expose-Response）曲线、疗效和安全性等信息，综合考虑选择合理的剂量。在2021年11月“癌症研究之友”年会上（Friends of Cancer Research Annual Meeting 2021），FDA参与组织了“剂量优化，改善病人的耐受性以达最佳受益”的研讨会。会议纪要纪录了在药物研发各阶段剂量选择的讨论和FDA对一些问题的回复[3]。
2022年5月3日与5日，FDA与美国临床肿瘤协会（ASCO）举办了专题讲座[4]，指出MTD忽略了药代动力学（PK）、药代和药效（PK/PD）关系、以及靶点饱和（TargetSaturation）和患者的肿瘤反应率 （Tumor Response Rate）在剂量选择中的重要性。沿用MTD选用的剂量可能使患者在治疗过程中要长期承受过度的药物副作用，或需剂量调整，或中断甚至中止治疗。专题讲座邀请了一些专家就如何改进临床研发过程中抗肿瘤药物剂量优化与选择从多方面给出案例。此次讲座促进了药监机构、制药行业以及学术界对FDA ProjectOptimus计划的关注。
奥来恩专家预计FDA在今后审评抗肿瘤药物临床研发计划时，会对剂量的优化与选择有更多的关注及要求。并且，FDA将会在近期内发布有关指南草案。奥来恩团队成员有多年新药研发和FDA审评经验并对这一动向密切关注。我们帮助客户制定新药研发计划与策略并提供优质服务，助力新药早日上市，造福患者。
点击查看：
[1]. FDA Project Optimus. Accessed September 02, 2022.
[2]. Shah M, Rahman A, Theorel MR, Pazdur R. The Drug-Dosing Conundrum in Oncology – When Less Is More. N Engl J Med. 2021 Oct 14; 385(16):1445-1447.
[3]. Friends of Cancer Research White Paper. Optimizing Dosing in Oncology Drug Development. Friends of Cancer Research Annual Meeting 2021.
[4]. Getting the Dose Right: Optimizing Dose Selection Strategies in Oncology – An FDA-ASCO Virtual Workshop.
