第28期 / 本文由奥来恩团队原创
作为创新药研发公司，当在研新药接近向FDA递交新药申请NDA（New Drug Application）或BLA（Biologics License Application）的时间点，就意味着你为验证新药或生物制品的安全性和有效性投入的大量的时间、金钱和其他资源即将有可能实现市场回报并造福患者。
当前最重要的目标是获得FDA对NDA/BLA(以下简称NDA)及时并且顺利的审评和最终批准，而精心策划和执行的Pre-NDA/Pre-BLA (以下简称Pre-NDA)会议就是一种能够帮助实现这一目标的重要途径。
01．为什么Pre-NDA会议很重要？
Pre-NDA会议让NDA申请人有机会向FDA审评团队充分展示他们的NDA是完整并且有条理的，已为FDA审评做好了充分准备。另外，它还使申请人有机会让FDA审评员提前熟悉拟申请适应症以及支持该适应症的所有研究、分析、数据展示和结果。不仅如此，申请人能够通过Pre-NDA会议提前收到FDA对NDA申报资料格式与内容等相关问题的反馈，从而进一步优化和完善递交的NDA申请。通过提前解决FDA关注的问题，可以节省大量审评时间和资源，并且能在最大程度上避免FDA在审评期间提出过多问题以及申请人对这些问题的回复和资料增补。申请人在递交NDA之前，如果未能与FDA进行Pre-NDA会议，可能会导致在申请审评期间出现不必要的延误，并可能错失在第一个审评周期(First Cycle Review)后的批准。
来源：study4rac官网
02．FDA有关法规与指导原则
美国IND法规中对描述会议的章节（21 CFR 312.47）按照《处方药用户付费法案》（PDUFA）进行了相应修订，正式承认了Pre-NDA类型会议能够提供的机会和重要性。
迄今，FDA共发布了3份独立的指导原则，以帮助申请人准备Pre-NDA会议。它们分别针对申请中的CMC部分、PDUFA覆盖的所有产品（大多数新药）、以及在最新FDA会议指导文件中专门针对《生物类似药用户付费法案》（BsUFA）管辖的产品（有关指导原则见本文信息来源）。
中美双报_FDA IND/NDA/BLA_新药注册-奥来恩医药
03．Pre-NDA会议时间与日程安排
申请人应在计划递交NDA前2至6个月准备好与FDA开Pre-NDA会议。确切的会议时间应与FDA审评部门讨论，因为会议时间可能会根据内容有所不同。一般来说，FDA建议CMC会议在NDA递交前6个月，临床会议在NDA递交前至少2个月。
一旦通过与FDA的非正式沟通确定了会议的适当时间，下一步就是准备正式会议申请与会议背景资料（详情见下一标题如何准备Pre-NDA 会议）。
根据FDA PDUFA 指导原则，Pre-NDA会议归属B类会议；对于生物类似药产品，根据BsUFA指导原则，Pre-BLA会议被认为是BPD类型4会议。FDA将在21天内对B类（或BPD第4类）会议请求做出回应，并在收到会议申请后60天内安排会议。其中，申报新药的背景资料应在会议前至少30天提交
04．如何准备Pre-NDA会议
与其他类型的FDA会议一样，这项会议的准备工作始于正式的会议申请。按照FDA的指导原则，该申请应包括有关产品的信息（名称、产品和申请号、化学结构）、适应症、申请类型（NDA/BLA/生物类似药）、会议类型和目的（Pre-NDA CMC或Pre-NDA Clinical）、会议目标、需要与FDA咨询的问题、计划出席者和要求出席的FDA人员、建议的会议形式（面对面、电话会议、仅书面答复）以及建议的会议日期。在提交会议申请后，申请人必须向FDA提交一份更详细的会议背景资料。其内容应涉及Pre-NDA会议期间的讨论主题，还应该涵盖诸如NDA申报资料格式和整体内容、以及FDA对于成人和/或儿童患者的安全性和有效性证据的潜在问题。
05．Pre-NDA会议讨论的范围
临床及相关方面经常讨论的内容：
• 拟递交的NDA的格式和结构
• 确认EOP II会议上讨论或提出的所有未解决的问题，随后将在递交的NDA或BLA中得到充分的解释
• 拟定的适应症
• 确定和描述用于验证安全性和有效性的研究
• 关键性临床试验的数据总结
• 优先审评和有关快速通道、突破性治疗和孤儿药认定的信息（如适用）
• 临床数据和临床终点的类型以及合适的统计分析
• 申报资料的表格和数据的表述和格式
• PREA（Pediatric Research Equity Act，《儿科研究平等法案》）的开发计划（儿科研究计划）
• 确定应该引起FDA关注或者申请人关注到的任何其他因素、潜在技术和法规问题
• 递交时间
CMC的讨论内容：
• 保证支持递交NDA的所有工作都已协调安排，包括供应商需要提供的充分和及时的合作
• 讨论III期研究中使用的研究用药和拟上市的产品在生产、制剂和包装方面的关系，并保证任何在EOP II会议上和FDA达成协议的比较或桥接研究已完成
• 保证递交的申请中包含按照EOP II会议同意的方案产生的充足的稳定性数据
• 确保所有车间和设备（如生产、检测、包装）在递交NDA时做好接受核查的准备
申情人应充分利用Pre-NDA会议机会，获得FDA对于以下内容可接受性的反馈：
• 关键性的临床数据，包括在FDA审评NDA期间才能提交的最新数据
• 化学成分、生产制造和质量控制（Chemistry, Manufacturing andControls, CMC）信息，特别是稳定性数据
• 有效性综合总结（Integrated Summary ofEffectiveness，ISE）和安全性综合总结（Integrated Summary of Safety，ISS）的内容（如适用）
06．FDA在Pre-NDA会议上的反馈
根据PDUFA，FDA为审评与审批NDA的时间制定了绩效目标。因此，FDA安排和举行Pre-NDA会议，也是为了更好应对这些绩效目标所面临的挑战，特别是面对在10个月（或更短时间内）完成NDA标准审评并做出批准与否决定的挑战。Pre-NDA会议反馈的重点也是确保将要递交的NDA申请是完整并且有条理的，以便FDA能在规定的时间内完成审评并做出合适的决定。
常见的反馈包括以下内容：
• 确认计划递交的NDA申报资料中安全性和有效性数据是充分的。如果不充分，需要进一步确认要采取哪些措施
• 确认申请中非临床数据是否充分。如果不充分，确认还需要提供哪些数据。如果需要进一步提供数据，是否可以在FDA审评过程中作为一项增补加入
• 要求包括一项或多项统计分析（无论是有效性或安全性分析）
• 要求检查一个或多个额外的或改进的临床疗效终点
• 要求包括额外的、或修改的数据展示，特别是安全性分析的数据展示
• 要求准备或修改儿科研究计划
• 要求进行额外的化学分析和/或更详细的化学规格信息和质量标准
• 要求提供原料药/制剂额外的稳定性数据
• 要求对原料药/制剂的生产过程进行更详细的描述
会议结束后，申请人应该清楚了解FDA对递交的NDA内容和格式的期望，以及该申请是否已准备好提交和成功的可能性。对于可能在会议后的准备和审评过程中可能出现的问题，申请人应该从Pre-NDA会议与FDA讨论中知道需要进一步采取哪些措施来解决他们的担忧。
07．总结和结论
创新化药、生物制品以及生物类似药的申请人在递交NDA/BLA申请前，通过与FDA举行Pre-NDA/Pre-BLA会议，使审评人员熟悉即将递交的NDA/BLA申请，并且能得到FDA对格式和内容等相关问题的反馈。如果申请人选择不开或不能充分准备Pre-NDA/Pre-BLA会议，当审评期间发现内容和格式问题时，有可能造成不必要的延误甚至影响最后的审批决定。奥来恩经验表明，申请人在NDA/BLA计划活动中花费时间和精力去充分准备与FDA召开的Pre-NDA/Pre-BLA会议，对于新药上市的成功获批是非常值得和必要的。
08．奥来恩如何帮助您获批新药？
通过与FDA召开Pre-NDA/Pre-BLA会议，避免FDA在审评期间提出过多问题以及由于申请人对这些问题的回复和资料增补而可能产生审评的延误，是成功完成FDA审评，早日获批上市的重要策略之一。奥来恩作为领先的全球药政法规事务咨询公司，团队成员具有医学、药学、化学、生物、药理学、临床药理学等专业背景，已经为许多创新药研发公司多次成功筹备并举行与FDA的各种类型会议，其中包括Pre-NDA/Pre-BLA会议。同时，凭借多年FDA、NMPA、EMA以及其他主要国际市场药政法规与注册专长、以及在FDA和制药行业从业经验，积累了丰富的IND、NDA/BLA的成功审评和申报经验。我们已经帮助众多客户准备了美国、中国、欧洲等地区的IND申请，申报成功率100%。奥来恩将会助力加快您的新药研发并早日成功上市、造福患者。
信息来源：
[1] 21 CFR 312.47, Meetings.
[2] FDA Guidance for Industry: IND Meetings for Human Drugs and Biologics Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. May 2001.
[3] FDA Guidance for Industry: Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products (Draft). December 2017.
[4] FDA Guidance for Industry: Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of BsUFA Products. June 2018.
