奥来恩编者按：
加速批准（Accelerated Approval，AA）通过可预测临床获益的早期终点（替代终点或中期临床终点）来加速药物的批准上市，旨在让患有严重或危及生命且无有效治疗方法疾病的患者能更早获得新的药物治疗方法。药物通过AA上市后，FDA会要求申请人在药物上市后进行确证性试验（Confirmatory Trial）以证明临床获益。
与药物传统获批的中位数时间7.3年相比，获得AA的肿瘤药物在完成确证性试验后获得正式批准的中位数时间为3.1年，而确证性试验失败，撤回AA的中位数时间为4.1年。疾病情况变化（如在获得AA后出现了其他可用治疗药物），AA本身和药物的可获得性以及疾病发生率均可能影响确证性试验完成的及时性。
由于早期临床终点预测临床获益存在不确定性，因此在药物获得AA和确认临床获益或撤回适应症之间有一个脆弱期（period of vulnerability）。但是，在此期间一些最终可能被证明无法给患者提供临床获益的药物仍然存在于市场。这一时期越长，AA项目的风险就越大。为了最小化风险，申请人应该在开始AA申请前的药物开发早期与FDA讨论并制定全面开发计划，为确证性试验按计划完成而建立合理的时间线，并且在申请AA时完成或接近完成患者入组。
2022年，美国国会通过了食品药品综合改革法案（FDORA），其中包括了与AA相关的四个重要改变：1）FDA可以要求申请人在获得AA时已经开始确证性试验；2）简化AA的撤回流程；3）强制要求公开报告确证性试验的状态，以及4）在FDA内部组建加速批准委员会。此外，FDA肿瘤卓越中心（OCE）也通过参与Project Confirm项目提高加速审批程序的透明度。这些措施有助于提高确证性试验按时完成的可能性。
2023年11月16日，FDA召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议。会议除了就药物获得AA后及时完成确证性试验展开讨论（包括确证性试验延迟的风险与原因，以及最小化风险的策略），还对两个确证性试验逾期的AA项目进行了审查。
目前，共有12个获得AA的抗肿瘤药物的确证性试验已经逾期。其中持续最长的两个药物为普拉曲沙（Pralatrexate）和贝利司他（Belinostat），分别在2009年和2014年就已获得AA，用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL），至今仍未提供总生存期（OS）或中位生存期（PFS）数据。
目前，普拉曲沙已完成4项上市后要求研究（PMR）并有1项安全性PMR正在进行，贝利司他已完成6项PMR。两者安全性PMR均有超过1年的延迟。申请人表明，由于FDA对试验方案的要求、入组人数的变更、药物持有人的变更以及新冠疫情的影响等因素导致1期剂量探索试验于2021年延迟完成。之后由于剂量、毒性和剂量优化工作不足等问题被FDA要求修改试验方案，直到2023年（延迟8年）申请人才递交了普拉曲沙或贝利司他和CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）化疗药物联合治疗的3期确证性试验方案，并预计于2030年完成试验。然而即使在最理想的情况下，确定普拉曲沙和贝利司他的临床获益（或证明其缺乏临床获益）的总时间也将达到21年和16年。
申请人表示在已完成的试验中，普拉曲沙和贝利司他表现出了积极的临床结果。由于普拉曲沙和贝利司他具有不同的作用机制，CHOP与普拉曲沙或贝利司他联合应用时可能会有累积或协同作用从而提高疗效和/或安全性。此外，普拉曲沙和贝利司他是目前除间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）外，FDA批准用于R/R PTCL的唯一治疗方法，是美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中列出的首选治疗方案。由于R/R PTCL患者有限的治疗手段，FDA将不会撤回普拉曲沙和贝利司他的加速批准，但申请人应尽早完成确证性试验以降低患者的风险。
基于此，在以后的AA项目中，FDA表示若有任何预期延迟，申请人应积极与FDA沟通以缩短延迟时间。同时，申请人应更加关注药物剂量的优化（可通过Project Optimus项目与FDA进行沟通），而OCE对于多中心试验和入组的关注也会加快罕见病的药物开发，更新的AA立法（FDORA）将有助于促进确证性试验的准时完成。
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参考来源：
[1] FDA. ODAC Meeting. November 16, 2023. https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/november-16-2023-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-11162023.